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研究

研究成果

研究

難病COPA異常症の発症分子機構の解明 自己免疫・自己炎症性疾患の新規治療薬の開発に期待

難病COPA異常症の発症分子機構の解明 自己免疫・自己炎症性疾患の新規治療薬の開発に期待

2020.07.29 14:00

ポイント

  • 関節炎や間質性肺炎を引き起こすCOPA*1異常症の炎症病態が自然免疫シグナル(STING*2経路)の異常な活性化に起因することを明らかにしました。
  • STING特異的阻害剤で処理することで、COPA異常症患者由来細胞の恒常的な炎症応答が改善しました。
  • 本研究で用いたSTING阻害剤がCOPA異常症の創薬シーズとなることが期待されます。
 

概要

 COPA異常症は、2015年に発見された遺伝性自己免疫・自己炎症性疾患で、関節炎や間質性肺炎を特徴とする常染色体顕性*3の難治性疾患です。これまでにCOPA遺伝子の変異が起因となり発症することが知られていましたが、その病態発症メカニズムについては不明でした。
 東北大学大学院生命科学研究科の向井助教・田口教授らのグループは、COPA異常症モデルマウスを用いて、COPA異常症の炎症病態が自然免疫シグナル(STING経路)の異常な活性化に起因することを明らかにしました。本研究は、COPA異常症の発症原因を初めて明らかにした重要な報告です。
 本研究結果は、7月28日(米国時間)のJournal of Experimental Medicine誌(電子版)に掲載されました。
 
 
【図】本研究の概要
野生型細胞では、STINGは恒常的に小胞体を少しずつ脱出しているものの、常にCOP-I小胞がSTINGをゴルジ体から小胞体に運搬することで、小胞体局在を維持している(左)。一方で、COPA 異常症細胞では、COP-I小胞による輸送が阻害されてSTINGがゴルジ体に蓄積し、STINGがパルミトイル化することで下流シグナル分子TBK1及びIRF3が活性化され、IFNβ(I型IFNの一種)が発現上昇する(右)。
 
【用語説明】
*1 COPA:Coatomer protein alphaの略。ゴルジ体から小胞体への輸送を担うCOP-I小胞(*4)を形成するタンパク質の一つ。COPA異常症は、COPA遺伝子の変異により生じる常染色体顕性の遺伝性自己免疫・自己炎症性疾患であり、関節炎および間質性肺炎を特徴とする難病である。
 
*2 STING:Stimulator of interferon genesの略。小胞体に局在する4回膜貫通型タンパク質で、細胞質DNAの出現に反応して自然免疫・炎症応答を惹起する。
 
*3 顕性:顕性は、有性生殖の遺伝に関する現象である。一つの遺伝子座に異なる遺伝子が共存したとき、顕性の遺伝子の形質が表現型として表れる。
 
*4 COP-I複合体: ゴルジ体から小胞体への輸送を担うCOP-I小胞の被覆を行うコートタンパク質複合体。7種類の異なるタンパク質サブユニット(α, β, β', γ, δ, ε, ζ)から構成される。
 
【論文題目】
題目: A defect in COPI-mediated transport of STING causes immune dysregulation in COPA syndrome
 
著者: Zimu Deng, Zhenlu Chong, Christopher S. Law, Kojiro Mukai, Frances O. Ho, Tereza Martinu, Bradley J. Backes, Walter L. Eckalbar, Tomohiko Taguchi, Anthony K. Shum
 
雑誌: Journal of Experimental Medicine
 
Volume Page: Vol. 217 No. 11 e20201045
 
 
 
 
【問い合わせ先】
(研究に関すること)
東北大学大学院生命科学研究科
担当: 田口 友彦(たぐち ともひこ)
電話番号: 022-795-6676
Eメール: tomohiko.taguchi.b8(at)tohoku.ac.jp
 
(報道に関すること)
東北大学大学院生命科学研究科広報室
担当 高橋 さやか (たかはし さやか)
電話番号: 022-217-6193
Eメール: lifsci-pr(at)grp.tohoku.ac.jp