アミドは、生体分子や天然有機化合物、医薬品などの構造中に普遍的に存在する極めて重要な化学結合です。そのため、アミド結合形成のための方法はこれまで数多く開発されてきました。しかし、インドールやカルバゾールやラクタムなどの反応性の低い窒素求核剤^（注１）とカルボン酸との one-pot 縮合反応による直接的なアミド結合形成反応^（注２）の例は非常に稀です。
　東北大学大学院生命科学研究科の梅原厚志助教と佐々木誠教授、大学院生の志水颯真氏はこれまで、DMAPO/Boc₂O 反応条件^（注３）を独自に開発してきました（参考文献１）。今回、この方法を応用して、反応 性の低い窒素求核剤と立体的に大きなカルボン酸の高効率化学選択的 one-pot 縮合反応を実現しました。この成果は、従来の手法では適応困難であった反応性の低い基質同士を簡便かつシンプルに繋ぐことができる強力な方法を提供するものであり、創薬化学研究の貢献に大きく期待できます。
　本研究成果は、2023年7月4日付で有機合成化学の専門誌 Advanced Synthesis & Catalysis にオンライン掲載されました。

 

 

図１ アミド結合形成反応

 

 

 

 

【用語説明】
 

注1.    反応性の低い窒素求核剤: 具体的には、インドール、アザインドール、カルバゾール、ピロール、ピラゾール、ラクタム、オキサゾリジノンを指す。これら化合物の窒素原子は、芳香属性や孤立電子対の非局在化により、中性条件では求核性(反応性)が非常に低い。既存の縮合剤を用いる反応条件では通常、効率よく反応が進行しない。

注2.    カルボン酸の one-pot アミド形成反応: one-pot とは、複数の反応を一つの反応容器で行うこと。効率性の観点から望ましい方法である。カルボン酸とアミンからone-potでアミド結合を形成するには、カルボジイミドやウロニウム系の強力な縮合剤を用いるのが定法である。

注3.    DMAPO/Boc₂O 反応条件: DMAPO = 4-ジメチルアミノピリジンN-オキシド、Boc₂O = 二炭酸ジ-tert-ブチルの略。反応性の低い窒素求核剤とカルボン酸を one-pot で簡便に結合させる新規のアミド結合形成反応である。本反応は、反応性の低い求核剤の求核的な活性化とカルボン酸の求電子的な活性化を一つのフラスコ内で同時に効率よく行っている。

 

【論文情報】

Atsushi Umehara, Soma Shimizu, Makoto Sasaki (2023) Synthesis of Bulky N-Acyl Heterocycles by DMAPO/Boc₂O-Mediated One-Pot Direct N-Acylation of Less Nucleophilic N-Heterocycles with α-Fully Substituted Carboxylic Acids. Advanced Synthesis & Catalysis 

DOI： 10.1002/adsc.202300487

URL: https://doi.org/10.1002/adsc.202300487

 

 

 

 

 

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