私達は生化学や分子生物学、細胞生物学からのアプローチに加えて、遺伝子改変マウスを多用して、統合された動物個体において本質的な現象を追究する、という姿勢を大事にしています。
　NRF2を含むCNC因子とSmall MAF (sMAF)因子の２量体による転写制御機構を解析し、それが生体の恒常性維持機構の中核をなしていることを明らかにしてきました。生化学的な解析や、遺伝子改変マウスの解析から、CNC-sMAFが、巨核球の成熟、神経細胞の恒常性維持、酸化ストレス応答など、細胞の分化と機能発現において重要な貢献をしていること、すなわち、CNC-sMAF２量体が生体の恒常性維持を制御する新たな転写制御ネットワークを形成していることを明らかにしてきました。
　また、がん細胞においてNRF2が異常活性化していると予後が極めて不良であるという知見を得て、がん悪性化におけるNRF2の役割の解析を行い、NRF2が、グルコースやグルタミン代謝に関わる遺伝子を直接活性化して増殖に有利な代謝環境を創出すること、そして、このようなNRF2の作用は増殖シグナルの活性化により増強されることを発見しました。これは、ストレス応答機構による細胞内代謝経路の改変が、がん悪性化の基盤になっているという新しい概念を提唱するものです。
　一方、NRF2の活性化が、自己免疫疾患の改善、騒音性難聴の予防などに有効であることを示し、NRF2が加齢に伴い増加する慢性炎症の改善や、酸化ストレスを基盤とする病態の改善に重要な鍵分子であることを報告しました。現在は、NRF2がもたらす抗老化作用の解析をすすめています。

最近の代表的な論文

1. Mitsuishi Y, Taguchi K, Kawatani Y, Shibata T, Nukiwa T, Aburatani H, Yamamoto M, Motohashi H.  Nrf2 redirects glucose and glutamine into anabolic pathways in metabolic reprogramming. Cancer Cell 103,760-766, 2012.
2. Shirasaki K, Taguchi K, Unno M, Motohashi H, Yamamoto M.  Nrf2 promotes compensatory liver hypertrophy after portal vein branch ligation in mice. Hepatology 59, 2371-2382, 2014.
3. Sekine H, Okazaki K, Ota N, Shima H, Katoh Y, Suzuki N, Igarashi K, Ito M, Motohashi H, Yamamoto M.  The Mediator subunit MED16 transduces NRF2-activating signals into antioxidant gene expression. Mol Cell Biol 36, 407-420, 2016.
4. Honkura Y, Matsuo H, Murakami S, Sakiyama M, Mizutari K, Shiotani A, Yamamoto M, Morita I, Shinomiya N, Kawase T, Katori Y, Motohashi H.  NRF2 is a key target for prevention of noise-induced hearing loss by reducing oxidative damage of cochlea. Sci Rep 6, 19329, 2016.
5. Kobayashi EH, Suzuki T, Funayama R, Nagashima T, Hayashi M, Sekine H, Tanaka N, Moriguchi T, Motohashi H, Nakayama K, Yamamoto M.  NRF2 suppresses macrophage inflammatory response by blocking proinflammatory cytokine transcription. Nat Commun 7, 11624, 2016.
6. Suzuki T, Murakami S, Biswal SS, Sakaguchi S, Harigae H, Yamamoto M, Motohashi H. Systemic activation of NRF2 alleviates lethal autoimmune inflammation in Scurfy mice. Mol Cell Biol 2017 Jul 14;37(15). pii: e00063-17.
7. Kitamura H, Onodera Y, Murakami S, Suzuki T, Motohashi H. IL-11 contribution to tumorigenesis in an NRF2 addiction cancer model. Oncogene 36, 6315-6324, 2017.
8. Murakami S, Suzuki T, Harigae H, Romeo PH, Yamamoto M, Motohashi H. NRF2 activation impairs quiescence and bone marrow reconstitution capacity of hematopoietic stem cells. Mol Cell Biol. 2017 Jul 3. pii: MCB.00086-17.
9. Akaike T, Ida T, Wei FY, Nishida M, Kumagai Y, Alam MM, Ihara H, Sawa T, Matsunaga T, Kasamatsu S, Nishimura A, Morita M, Tomizawa K, Nishimura A, Watanabe S, Inaba K, Shima H, Tanuma N, Jung M, Fujii S, Watanabe Y, Ohmuraya M, Nagy P, Feelisch M, Fukuto JM, Motohashi H.  Cysteinyl-tRNA synthetase governs cysteine polysulfidation and mitochondrial bioenergetics.  Nat Commun 8, 1177, 2017.